中新網(wǎng)北京1月29日電 (記者 孫自法)在膽汁酸的肝腸循環(huán)中，有機溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白OSTα/β作為膽汁酸的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運蛋白，對人體健康非常重要，但其工作機制仍不清楚，廣受關(guān)注。

　　中國科學(xué)院物理研究所/北京凝聚態(tài)物理國家研究中心姜道華團隊聯(lián)合北京大學(xué)雷曉光團隊等多家單位科研力量，通過前期積累的經(jīng)驗和技術(shù)，最新重構(gòu)出OSTα/β高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，在國際上首次揭示了該蛋白新穎的組裝方式及轉(zhuǎn)運機制。

　　北京時間1月29日凌晨，這項研究成果相關(guān)論文在國際學(xué)術(shù)期刊《自然》上線發(fā)表。

　　為何研究

　　在人體消化脂肪的過程中，肝臟合成的膽汁酸首先被運輸?shù)侥懩覂Υ?，進食后，膽汁酸被分泌到腸道中通過乳化作用把脂肪分解為微膠粒。為提高消化效率，約95%的膽汁酸會被回收到肝腸循環(huán)中重復(fù)利用。

　　OSTα/β屬于溶質(zhì)載體(SLC)蛋白家族，能夠雙向轉(zhuǎn)運膽汁酸和固醇類物質(zhì)。在膽汁酸的肝腸循環(huán)中，OSTα/β負責(zé)將重吸收的膽汁酸從腸細胞中泵入門靜脈血液返回肝臟。

　　OSTα/β功能異常會導(dǎo)致消化不良、膽汁淤積及肝損傷等疾病。盡管OSTα/β在調(diào)節(jié)激素、應(yīng)對壓力和脂代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但它的組裝方式及底物轉(zhuǎn)運機制仍不清楚，其中一個重要原因是缺少對該轉(zhuǎn)運蛋白精細結(jié)構(gòu)和構(gòu)象變化的直觀認識。

　　有何發(fā)現(xiàn)

　　這項研究最核心的突破是首次解析人膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白OSTα/β復(fù)合體的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，并闡明其獨特的工作機理。

　　獨特的組裝形式方面，首次明確OSTα/β是一個由兩個OSTα和兩個OSTβ亞基組成的異源四聚體，各亞基之間的相互作用緊密，保證了OSTα/β的穩(wěn)定性。

　　新穎的轉(zhuǎn)運機制方面，綜合結(jié)構(gòu)分析、轉(zhuǎn)運實驗和分子動力學(xué)模擬，研究團隊提出OSTα/β采用新型“滑梯”轉(zhuǎn)運模型，不同于傳統(tǒng)溶質(zhì)載體蛋白的“交替訪問”轉(zhuǎn)運模型。

　　OSTα/β蛋白的底物轉(zhuǎn)運過程不需要發(fā)生大幅度的構(gòu)象變化，而是通過一個半嵌入膜內(nèi)的底物通道，膽汁酸底物像“滑滑梯”一樣通過該通道，從而促進膽汁酸從胞內(nèi)到胞外或者從胞外到胞內(nèi)的雙向轉(zhuǎn)運，而轉(zhuǎn)運方向則依賴于膽汁酸跨細胞膜的濃度梯度。

　　意義何在

　　這一轉(zhuǎn)運機制將OSTα/β與已知的膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白區(qū)分開來，在溶質(zhì)載體蛋白超家族乃至整個膜轉(zhuǎn)運蛋白家族，OSTα/β的轉(zhuǎn)運機制代表了一種此前未知的、獨特的底物轉(zhuǎn)運機制。

　　該研究解決了長期以來關(guān)于OSTα/β組裝方式和轉(zhuǎn)運機制不明的根本問題，為理解膽汁酸的跨膜運輸提供全新結(jié)構(gòu)框架，也為針對OSTα/β的靶向藥物開發(fā)奠定堅實理論基礎(chǔ)。

　　研究團隊認為，這項關(guān)于OSTα/β蛋白的研究成果，為相關(guān)疾病的精準干預(yù)帶來了全新的可能性，其實際意義主要體現(xiàn)在闡明疾病發(fā)生的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)、開辟全新的藥物研發(fā)靶點、對藥物沉積和藥物-藥物作用的指示作用這三個方向上。

　　其中，藥物研發(fā)方面，可以設(shè)計兩種策略的藥物：一是開發(fā)“激動劑”，穩(wěn)定正確構(gòu)象以增強功能，治療因轉(zhuǎn)運不足引發(fā)的疾病；二是設(shè)計高選擇性“抑制劑”，用于特定類型膽汁淤積的治療。

　　研究團隊表示，作為膽汁酸肝腸循環(huán)中的核心“回收員”之一，OSTα/β調(diào)控膽汁酸在體內(nèi)的再利用，其表達異?；?qū)е履懼岽x失衡、消化不良、膽汁淤積性肝損傷等疾病。目前雖然還沒有直接作用于OSTα/β的靶向藥物，但鑒于該蛋白在肝腸循環(huán)過程中的重要作用，未來可能成為具有潛力的、特別是相關(guān)肝腸疾病的藥物靶點。(完)